La serie comienza con la llegada de la hermosa Penny al apartamento vecino, que comparten Sheldon y Leonard, dos físicos, teórico y experimental respectivamente, que trabajan en el Instituto Tecnológico de California (Caltech). Leonard se enamora desde el primer momento de Penny. Ambos son intelectuales brillantes en su trabajo, amigos a su vez de Howard y Raj, que son presentados como unos completos geeks, muy alejados de las inquietudes y problemas de la gente común. Se suelen alimentar de comida tailandesa.